Popularisé par la série Les Soprano, dans laquelle il interpréta le rôle principal, le mafioso dépressif Tony Soprano, durant 6 saisons, il tourna une quarantaine de long-métrages parmi lesquels True Romance, Get Shorty, Minuit dans le jardin du bien et du mal, Le Mexicain, Le dernier château, The Barber : L'Homme qui n'était pas là, In the Loop, Cogan : La Mort en douce ou encore Zero Dark Thirty.

R.I.P., Mister Gandolfini.

La réaction de David Chase, le créateur des Soprano :

«C'était un génie. Tous ceux qui ont pu assister à ses performances, même les plus mineures, le savent. C'est l'un des plus grands acteurs de sa génération, voire de tous les temps. Une grande partie de son génie se trouvait dans ses yeux tristes. Je lui ai dit plusieurs fois: ''Tu ne comprends pas, tu es comme Mozart.'' Il était mon partenaire, mon frère, d'une façon que je ne pourrai jamais expliquer.»